肥胖是当下最常见的健康问题之一，世界卫生组织数据显示，全球约有25亿成年人处于超重状态，其中8.9亿人达到肥胖标准。肥胖对人体的影响并非仅局限于体型，它更是一种复杂的慢性疾病，通常可以导致糖尿病、心血管疾病风险增加，甚至影响骨骼和生殖健康。
而在肥胖的众多危害中，一个常常被忽视的威胁是癌症风险提升。过往许多研究已经提示，肥胖与结直肠癌、胰腺癌、肝癌等特定癌症类型发生有着显著相关性，此外肥胖的癌症患者肿瘤进展更快、预后情况更差。
近日，《科学-免疫学》的新研究发现，对于肥胖个体来说，从高脂饮食中过度摄入的油酸有可能转变成促癌燃料，一些巨噬细胞能够接收这部分油酸信号，改变自己的炎症活性并促进肿瘤的生长。
巨噬细胞是体内一种关键的免疫细胞，具有抗感染、抗原呈递和免疫调节等广泛作用，同时它也是实体肿瘤浸润免疫细胞的一大组成。部分巨噬细胞还会成为肿瘤微环境的一部分，这类肿瘤相关巨噬细胞（TAM）普遍被认为参与着肿瘤生长、侵入和转移。
对于复杂的肿瘤微环境，“酸”是很典型的特征，这些酸有些来自糖酵解的乳酸，有些来自脂质代谢产物。而根据新研究，脂质分解后产生的油酸能调节TAM的活性，让其发挥促癌、免疫抑制的作用。
在小鼠模型中，作者首先让部分实验小鼠在长达2个月的时间里处于高脂饮食条件下，当它们体重已经明显高于对照组后，作者对所有小鼠进行了肿瘤移植。他们通过皮下和原位两种方式给小鼠移植了结直肠癌细胞，无论哪一种方式，肥胖小鼠的肿瘤生长速度、肿瘤体积大小都要显著高于对照组小鼠。
来自不同小鼠的肿瘤样本显示，肥胖小鼠肿瘤中有着明显更多的TAM，其他免疫细胞的数量差异不大。而肥胖小鼠肿瘤样本来源的TAM基因表达谱出现更多变化，其中与炎症过程相关的基因下调，而与细胞移动、细胞外基质重组、血管生成相关基因表达上升，这些特征都是癌细胞特别喜爱的，上述变化也表明TAM已经成为肿瘤发展的得力助手。
在高脂饮食影响下，小鼠的甘油三酯水平变化最为显著，但作者对肿瘤样本分析后发现，肥胖小鼠肿瘤内部只有一种脂肪酸出现了明显增加，那就是油酸。当肿瘤体积还很小的时候，油酸水平就已经出现异常升高。
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作者发现，油酸与TAM的变化几乎是同步进行的，并且油酸对TAM的特征产生了深远影响。比如随着油酸增加，TAM减少了抗原呈递，降低了肿瘤坏死因子-α的产生。此外，肿瘤的氧化磷酸化水平和酸度进一步上升，加速了肿瘤发展。除了高脂饮食，直接提升小鼠体内的油酸水平也可以获得相似的结果。这些结果解释了为何肥胖个体的肿瘤往往发展更快且侵袭性更强。
研究也指出，油酸水平升高激活了TAM的酸感应受体GPR65，而该蛋白在高脂饮食小鼠和肥胖且患有结直肠癌的人类个体中过度表达，因此有望成为肥胖癌症患者的潜在治疗靶点。
参考资料：
[1]The acid-sensing receptor GPR65 on tumor macrophages drives tumor growth in obesity.Science Immunology(2024).DOI:10.1126/sciimmunol.adg6453
